تلعب بيئة بطانة الرحم دورًا حيويًا في نجاح انغراس الجنين، وفي حالات الحمل المستمر، يجب أن يتطور تحمل مناعي لدى الأم تجاه الجنين الذي يحمل أيضًا مستضدات أبوية. أظهرت العديد من الدراسات أن النساء المصابات بالإجهاض المتكرر وفشل الانغراس يعانين من اختلال في الخلايا المناعية وتعبير السيتوكينات. ركزت معظم الدراسات في هذا المجال على الخلايا المناعية وسمات السيتوكين في الدورة الدموية لدى النساء المصابات بالإجهاض المتكرر وفشل الانغراس، بينما كانت الدراسات التي تركز على هذه العوامل في بطانة الرحم قبل الانغراس أقل.

الخلايا الليمفاوية التائية (أو الخلايا التائية)

كما أشير، تتوسط الخلايا التائية المساعدة من النوع الأول (Th1) الاستجابات الالتهابية عن طريق إفراز السيتوكينات مثل TNF-α و IL-2 و IFN-γ، في حين تفرز الخلايا التائية المساعدة من النوع الثاني (Th2) السيتوكينات المضادة للالتهابات مثل IL-13 و IL-4 و IL-10 مما يؤدي إلى استجابات مضادة للالتهابات. أظهرت العديد من الدراسات زيادة في مستويات السيتوكينات من النوع الأول، لا سيما TNF-α و IFN-γ، في الدورة الدموية لدى المرضى الذين يعانون من الإجهاض المتكرر (URM) وفشل الانغراس المتكرر (RIF) بعد تحفيز الإباضة. أدت زراعة خلايا المشيمة مع اللمفاويات لدى النساء المصابات بالإجهاض المتكرر إلى إفراز نمط سيتوكيني من النوع الأول. كانت نسبة السيتوكينات الالتهابية إلى المضادة للالتهابات أعلى لدى النساء المصابات بـ RIF مقارنة بالمجموعة الضابطة.

في مرضى الإخفاق المتكرر في الانغراس، كانت نسبة الخلايا العابرة للتعبير عن TNF-α أعلى مقارنة بمرضى الرحم الطبيعي. وقد ارتبط ارتفاع مستوى TNF-α و IL-1β في إفرازات بطانة الرحم قبل النقل بحدوث حمل سريري في هؤلاء المرضى، مما يشير إلى أن هناك حاجة إلى بيئة التهابية لبدء الانغراس. على الرغم من أن إفراز TNF-α ضروري لقبول الجنين في بطانة الرحم، إلا أن إفرازه المستمر قد يكون ضارًا. تكون السيتوكينات الالتهابية في الدورة الدموية لدى النساء الحوامل السليمات أعلى مقارنة بالنساء غير الحوامل السليمات، ولكنها تكون أعلى من هذه القيمة لدى النساء المصابات بالإجهاض المتكرر.

في الظروف المخبرية، يتم تثبيط IL-15 الذي يحفز الخلايا القاتلة الطبيعية (NK) بواسطة IL-1β، وبناءً على ذلك، فإن مثبطات مستقبلات IL-1 تقلل من عدد الأجنة المزروعة قبل الزرع. على الرغم من أن هذه الدراسات تشير إلى أن استجابة التهابية خفيفة ضرورية للحمل، إلا أن اختلال السيتوكين يمكن أن يؤدي إلى الإجهاض. أظهرت بعض الدراسات الأخرى أن خلايا Th17 تزداد في الدورة الدموية لدى النساء المصابات بالإجهاض المتكرر غير المبرر (URM) والإجهاض المتكرر المتعلق بالعامل المناعي (RIF) مقارنة بالنساء الحوامل. في الفئران، يؤدي حذف الخلايا التنظيمية (Treg) إلى إنهاء الحمل، وقد أبلغت العديد من الدراسات عن انخفاض مستوى هذه الخلايا في الدورة الدموية وسِرَة المشيمة لدى النساء المصابات بـ URM. يقل إفراز IL-10 و TGF-β في الخلايا التنظيمية وقدرتها المثبطة أيضًا لدى المرضى المصابات بـ URM. وقد تبين أيضًا أن الخلايا الليمفاوية الموجبة لـ Foxp3 (وليس الموجبة لـ Foxp3 عالية) تقل لدى النساء المصابات بـ URM، وأن حقن الغلوبولين المناعي الوريدي (IVIG) يزيد من عدد الخلايا التنظيمية الموجبة لـ Foxp3.

الخلايا القاتلة الطبيعية الرحمية (أو خلايا الـ uNK)

تُعتبر عملية تكوين الأوعية الدموية في بطانة الرحم (الديسيدوا) من الآليات الهامة في نضج بطانة الرحم وتوغل الزرعة. أظهرت الدراسات أن مرضى العقم المتكرر والإجهاض المتكرر يظهر لديهم زيادة في عدد الخلايا القاتلة الطبيعية (uNK) التي تحمل علامات CD56 و CD16، في حين أشارت دراسات أخرى إلى زيادة في الخلايا القاتلة الطبيعية التي تحمل علامات CD56+ و CD16+. يؤدي زيادة عدد الخلايا القاتلة الطبيعية في مرضى العقم المتكرر وتأخر استجابة الرحم إلى زيادة في تكوين الأوعية الدموية قبل توغل الزرعة، مما يؤدي إلى تلامس مبكر للجنين مع الأوعية الدموية الأمومية وزيادة الإجهاد التأكسدي. تلعب علامات نشاط الخلايا القاتلة الطبيعية، مثل الإنترلوكين 15 و18، دورًا في نضج هذه الخلايا، وقد ثبت وجود علاقة موجبة بين عدد هذه الخلايا ومستوى هذه السيتوكينات في بطانة الرحم لدى النساء المصابات بالعقم المتكرر. تشير التقارير السريرية إلى زيادة عدد الخلايا القاتلة الطبيعية المتداولة في الدم لدى مرضى الإجهاض المتكرر والعقم المتكرر. في هؤلاء المرضى، تكون الخلايا القاتلة الطبيعية في حالة نشطة ويزداد لديها القدرة على القتل.

لوحظ انخفاض معدل نجاح الحمل لدى المرضى الذين لديهم نشاط مرتفع لخلايا القاتلة الطبيعية. كما لوحظ زيادة في إنتاج السيتوكينات من خلايا القاتلة الطبيعية لدى هؤلاء المرضى، حيث ارتفع مستوى عامل نخر الورم ألفا وانخفض مستوى الخلايا المفرزة للإنترولوكين 10. تشير مثل هذه التقارير والدراسات إلى وجود اضطرابات مناعية لدى النساء المصابات بعدم الاستجابة للعلاج والعقم غير المبرر، مثل زيادة الالتهاب، وزيادة نشاط الخلايا التائية والقاتلة الطبيعية، واضطراب وظيفة الخلايا التائية التنظيمية. وقد لوحظت مثل هذه الاختلالات في توازن الخلايا المناعية وملامح السيتوكينات في الدورة الدموية للمرضى، وبالتالي هناك حاجة إلى مزيد من الدراسات على مستوى بطانة الرحم ومجموعات مختلفة من المرضى.