علل ناباروری

ناتواني يك زوج در باردار شدن پس از يك سال رابطه جنسي بدون جلوگيري از بارداري  را طبق تعریف ناباروری می نامند.

ناباروري در پانزده تا بیست درصد از زوج ها ديده مي شود. علل ناباروري مي تواند مربوط به زن يا مرد يا هر دو باشد. حدود 40% از مشكلات ناباروري مربوط به مردان، 40% مربوط به زنان و حدود10% مربوط به هر دو است. در حدود 10% از ناباروري زوج ها نيز عامل ناباروري مشخص نيست.

علل ژنتیکی ناباروری در مردان

مردان دارای تعداد اسپرم بسیار کم می توانند شانس پدر شدن از طریق روش های ICSI ( تزریق اسپرم داخل سیتوپلاسمی تخمک )و در مواردی از آزواسپرمی ها هم حتی می توان با برداشت اسپرم  از طریق جراحی فرد را صاحب فرزند نمود.

به طور کلی در مردان نابارور شانس بسیار بیشتری برای وجود اختلالات ساختاری و تعدادی کروموزومی و آسیب ژنومی وجود دارد و این اختلالات می توانند  در نسل آینده  مشکلات ژنتیکی ایجاد نمایند. بنابراین در این افراد بررسی های ژنتیکی بر روی خون محیطی و در برخی موارد خاص بر روی نمونه اسپرم ضروری به نظر میرسد. اختلالات ژنتیکی در ناباروری مردان به طور عمده شامل موارد  زیر می باشد.

اختلالات کروموزومی

اختلالات کروموزومی می توانند به صورت تعدادی (تریزومی ها) و یا ساختاری  ( واژگونی و یا جابجایی کروموزومی) دیده شوند. در مطالعه بزرگی که روی حدود ده هزار نفر مرد نابارور صورت پذیرفته است نشان میدهد که اشکالات کروموزومی در 6% آنها مشاهده می شود که در این میان نقش کروموزوم جنسی حدود 5/4% و مابقی کروموزومها 5/1% می باشد.  این درصد در جمعیت تصادفی انتخاب شده تنها 38/0% می باشد. بنابراین شانس وجود اختلالات کروموزومی در مردان نابارور 16 برابر جمعیت می باشد. همچنین در بیماران دارای اسپرم به مقدار کمتر از 5 میلیون در هر میلی لیتر semen، شانس وجود اختلالات کروموزومی 10 برابر جامعه می باشد.

از دیگر اختلالات کروموزومی شایع در ناباروری وجود جابجایی های کروموزومی می باشد. جابجایی های کروموزومی باعث ایجاد گامت های نا متعادل از لحاظ کروموزومی می شوند که در این موارد اکثریت گامت های تولید شده توسط این افراد قابلیت باروری نداشته و در صورت باروری جنین ایجاد شده از این گامت ها  ممکن است مبتلا به اختلالات کروموزومی باشد. در برخی مواقع به علت وجود اختلالات کروموزومی در جنین قبل از آگاهی مادر به بارداری  جنین سقط می گردد. بنابراین در موارد سقط مکرر و یا ناباروری انجام آزمایش کاریوتایپ به زوجین توصیه می گردد.

در مواردیکه IVF/ICSI جهت بیمارانیکه دچار اختلالات ساختاری کروموزوها هستند ، صورت پذیرد، انجام PGD (تشخیص ژنتیکی قبل از کاشت جنین) و یا PND ( تشخیص ژنتیکی در دوران بارداری) الزامی می باشد.

با توجه به موارد ذکر شده، انجام آزمایش کاریوتایپ برای مردان دارای کمتر از 10 میلیون اسپرم در هر میلی لیتر semen اندیکاسیون دارد. البته در صورت داشتن سابقه فامیلی سقط مکرر، نوزادان با بد شکلی های ظاهری و یا عقب افتادگی ذهنی انجام کاریوتایپ بدون در نظر گرفتن تعداد اسپرم قبل از باروری ضروری می باشد.

  • اختلالات کروموزوم های جنسی
  • سندرم کلاین فلتر (XXY، 47) و انواع اشکال آن ( موزائیک XY،46/XXY،47)

شایعترین اختلال کروموزومی در مردان است. مردان دارای کلاین فلتر دارای بیضه های کوچک و سفت می باشند و فنوتیپ آنها می تواند از یک مرد با صفات مردانه طبیعی تا از دست دادن صفات مردانه با کاهش آندروژن باشد.حدود 1 در 500 تا نفر از مردان دچار سندرم کلاین فلتر می باشند. بطور تقریبی 3% از تمامی مردان و همچنین 14% از مردان آزواسپرمیک غیر انسدادی، به این سندرم مبتلا هستند.

وجود Germ Cell و تولید اسپرم در مردان دارای موزائیسم کلاین فلتر متغیر است. در مواردیکه موزائیسم کلاین فلتر وجود دارد، تا 50 درصد موارد برداشت اسپرم موفقیت آمیز خواهد بود و افراد می توانند صاحب فرزند شوند. البته بر اساس توصیه برخی از مطالعات، آزمایش PGD به منظور پیشگیری از تولد نوزادان با اختلال تعدادی کروموزومی برای این بیماران می تواند انجام شود.

  • ریز حذف های بازوی بلند کروموزوم Y

مطالعات مختلف نشان داده است که حذف هایی در  کروموزوم Y باعث ناباروری در مردان می گردد. این ناحیه تحت عنوان فاکتور آزواسپرمی (AZF) نامیده شد. آنالیز این ریز حذف ها (Microdeletion) باعث شناسایی سه منطقه روی کروموزوم Y شد که عوامل کنترل اسپرماتوژنز می باشند و شامل AZFa، AZFb و AZFc می باشند. فراوانی ریزحذف AZF در مردانی که تعداد اسپرم هایشان کم است (الیگواسپرمی)، ۷-3 % می باشد و این میزان در افراد فاقد اسپرم (آزواسپرمی) 12-8% می باشد. اهميت اين حذف هاي ژني در تشخیص علت ناباروری، تعیین پیش آگهی، تعیین روش درمان این افراد و به دست آوردن (بازیابی) اسپرم  می باشد، همچنین از آنجاییکه احتمال انتقال به نسل بعد به دنبال استفاده از روش هاي کمک باروري وجود دارد، لذا باید به والدین اطلاع داده شود که اگر فرزند آن ها پسر باشد، همانند پدرش دارای حذف های ژنی بر روی کروموزوم Y خواهد بود.

ریز حذف های کروموزوم Y بعد از سندرم کلاین فلتر، شایع ترین علت ژنتیکی ناباروری در مردان به شمار می رود و فراوانی آن حدود 1 در 2000 تا 3000 مرد می باشد. حدود 10% از این موارد مبتلا به الیگواسپرمی شدید و حدود 5% مبتلا به آزواسپرمی می باشند. بررسی ریزحذف های کروموزوم Y امکان شناسایی علت آزواسپرمی / الیگو اسپرمی و ارائه پیش آگهی به بیمار و همچنین تعین روش بدست آوردن اسپرم از بیضه ی این افراد(پروتوکل درمانی مناسب ) را فراهم می کند.

  • پیامد های حذف در هر کدام از مناطق AZF:

AZFa

در حدود 6 درصد از مردان با ریزحذف های کروموزوم Y، دارای حذف در منطقه AZFa می باشند. حذف در ناحیه AZFa که مرتبط با سلول های سرتولی است با فقدان کامل سلول های زایشی جهت تولید اسپرم همراه است. در افرادی که ناحیه AZFa به طور کامل حذف شده باشد، امکان بازیابی اسپرم از بافت بیضه در این بیماران وجود ندارد و انجام هرگونه پروسیجر جهت بازیابی اسپرم منع می گردد.

AZFb

 حدود 14٪ از مردان با ریزحذف های کروموزوم Y، دارای حذف در ناحیه AZFb می باشند. در این بیماران سلول های زایا وجود دارند اما نمی توانند بطور صحیح تقسیم شوند و بلوغ اسپرم صورت نمی پذیرد. حذف کامل  AZFbمنجر به عدم تولید اسپرم می شود. امکان بازیابی اسپرم از بافت بیضه در این بیماران نیز وجود ندارد و انجام هرگونه پروسیجر جهت بازیابی اسپرم منع می گردد.

AZFc

حدود 66٪ از ریز حذف های کروموزوم Y به حذف کامل منطقه AZFc اختصاص دارد. حذف در ناحیه AZFc با کاهش اسپرم سازی یا توقف بلوغ اسپرم همراه است. بیشتر مردانی که مبتلا به حذف AZFc هستند، به دلیل تعداد کم اسپرم در آن ها، اغلب به عنوان آزواسپرم شناخته می شوند، در حالی که در بیضه این افراد اسپرم زنده وجود دارد. میزان موفقیت در برداشت اسپرم از بیضه این افراد با استفاده از (Microsurgical Epididymal Sperm Aspiration) MESA، حدود 85٪ است.

به طور کلی میزان موفقیت در برداشت اسپرم از بیضه مردانی که مبتلا به حذف کامل AZFa، AZFb، حذف AZFb+c و حذف کامل بازوی بلند کروموزوم Y هستند، نزدیک به صفر است. بنابراین انجام تست بررسی ریزحذف های کروموزوم Y برای مردان مبتلا به آزواسپرمی غیرانسدادی قبل از انجام MESA یا micro TESA (testicular sperm aspiration) ضروری می باشد.

  • بیماری سیستیک فیبروزیس

بیماری CF یک بیماری اتوزومال مغلوب کشنده محسوب می شود. ژن ایجاد کننده این بیماری CFTR نامیده می شود. جهش های ژن CFTR در نزذیک 2% از مردان مبتلا به آزواسپرمی انسدادی دیده می شود. فقدان مادرزادی دو طرفه وازودفران با برخی از جهش ها در این ژن ارتباط دارد و معمولاً بیماران علامت کلینیکی دیگری ندارند. تشخیص بالینی فقدان وازودفران در برخی از بیماران آزواسپرمی ممکن است مورد غفلت واقع شود، بنابراین انجام آزمایش وجود و یا عدم وازودفران در بیماران آزواسپرمی بایستی با دقت صورت گیرد، بویژه در مواقعی که حجم semen کمتر از 5/1 میلی لیتر و PH آن کمتر از 7 باشد.

علل ژنتیکی ناباروری در زنان

  • اختلال در تخمك گذاري
  • اختلالات آناتومیکی رحم
  • آندومتريوز
  • مشكلات دستگاه ايمني بدن
  • مشکلات ژنتیکی

علت های ژنتیکی مختلفی در رابطه با ناباروری در زنان شناسایی شده است. از بین دلایل مختلف ژنتیکی ناباروری در زنان، اختلالات کروموزومی نظیر سندرم ترنر و اختلالاتی که با نارسایی زودرس تخمدان ها نظیر سندرم  X شکننده همراه می باشند، از شایع ترین علل ژنتیکی ناباروری در زنان می باشند.

  • سندرم ترنر (Turner Syndrome)

 یک ناهنجاری کروموزومی است و شایعترین اختلال کروموزومی در انسان است. زنان مبتلا به این سندرم تنها یک کروموزوم X دارند یا یکی از دو کروموزوم X آنها دچار مشکلات ساختاری از قبیل ایزوکروموزوم بازوی بلند X و یا کروموزوم X حلقوی می باشد.

نوزادان دچار سندرم ترنر در معرض خطر بالایی برای مرگ در دوران نوزادی قرار دارند، بطوریکه ۹9٪ از تمام جنین ‌های مبتلا به این سندرم، خود بخود سقط می‌شوند. دختران مبتلا به ترنر معمولاً نابارور هستند، زیرا تخمدان های آنها قادر به تولید تخمک نیست، اما درصد کمی از زنان جوان مبتلا به ترنر (که در بیشتر موارد بیماری بصورت موزاییسم می باشد) ممکن است دوره کوتاهی از عمرشان بارور باشند. این افراد ظاهری کاملاً زنانه دارند که با قد کوتاه و در برخی مواقع با عدم تکامل صحیح تخمدان  (gonadal dysgenesis) مشخص می‌شوند. مشکلات قلبی – عروقی،  سینه پهن و فاصله بیش از حد نوک پستان‌ها، وجود بخشی پره مانند در قسمت پوست بین گردن و شانه از علایم دیگر بیماری می باشد.

سندرم ترنر ممکن است قبل از تولد (Prenatal) و یا در دوران کودکی شناسایی شود. در برخی اوقات تشخیص بیماری در بیمارانی که سندرم ترنر با علایم خفیف دارند با تاخیر مواجه شده و در دوران بلوغ ممکن است تشخیص صورت پذیرد. در صورت تشخیص دقیق و به موقع بیماری ترنر از آنجاییکه بیماران تحت مراقبت های پزشکی قرار می گیرند، بیماران می توانند تقریبا زندگی همراه با سلامت را داشته باشند. با بررسی کروموزومی نمونه خون بیمار (آزمایش کاریوتایپ)، می توان به وجود سندرم ترنر پی برد. تعدادی از زنان مبتلا به ترنر می توانند با استفاده از تخمک های اهدایی و باروری آزمایشگاهی (مصنوعی) (IVF)  حاملگی های موفقی داشته باشند.

در برخی از بیماران مبتلا به سندرم ترنر برخی از رده های سلولی بصورت سالم بوده (XX، 46) و تنها اختلال سندرم ترنر در درصدی از سلولهای آنها مشاهده می گردد و ممکن است علائم بالینی آنها خفیف تر شده و تنها علائم اختلال نارسایی زودرس تخمدان (POI)  وجود داشته باشد. تنها 10% از زنانی که مبتلا به سندرم ترنر هستند قاعدگی خواهند داشت، در مقابل 40% از زنانی که از موزائیسم سندرم ترنر رنج می برند، می توانند سالها قاعدگی منظم قبل از بروز اختلال نارسایی زودرس تخمدان (POI)داشته باشند. این عامل توجیه کننده بروز برخی از موارد POI در بیماران می باشد.

از دیگر اختلالات کروموزومی شایع در ناباروری وجود جابجایی های کروموزومی می باشد. جابجایی های کروموزومی باعث ایجاد گامت های نا متعادل از لحاظ کروموزومی می شوند که در این موارد اکثریت گامت ها تولید شده توسط این افراد قابلیت باروری نداشته و در صورت باروری جنین ایجاد شده از این گامت ها مبتلا به اختلالات کروموزومی می باشد و در برخی مواقع به علت ایجاد جنین با اختلالات کروموزومی جنین قبل از آگاهی مادر به بارداری سقط می گردد. بنابراین در موارد سقط مکرر و یا ناباروری انجام آزمایش کاریوتایپ به زوجین توصیه می گردد.

  • سندرم X شکننده (FXS)

 یک بیماری ژنتیکی است که باعث طیف وسیعی از مشکلات رشدی از جمله ناتوانی در یادگیری و اختلالات شناختی می شود. این سندرم شایع ترین علت ژنتیکی برای عقب ماندگی ذهنی در مردان است. الگوی وراثت سندرم X شکننده، وابسته به جنس غالب است، بطوریکه در صورت وجود جهش در تنها یکی از کروموزومهای X می تواند منجر به بروز بیماری شود. ژن مسئول ایجاد سندرم X  شکننده FMR1 (Fragile X Mental Retardation) بر روی کروموزوم X قرار دارد. علت ایجاد این سندرم افزایش تکرار توالی CGG و در نتیجه اختلال در بیان ژن FMR1 می باشد. تعداد تکرار توالی CGG در افراد سالم تا 45 تکرار می باشد. افرادی که تعداد تکرار توالی CGG آنها بین 56 تا 200 باشد را به عنوان ناقل آلل پیش جهش می شناسند و در صورت افزایش تکرار توالی CGG به بیش از 200 تکرار بیماری بروز می نماید.

مهم ترین جنبه سندرم X شکننده، بروز ناباروروری در برخی از بیماران ناقل آلل پیش جهش می باشد. به طور کلی حدود 1 در هر150 زن در دنیا، ناقل آلل پیش جهش در محدوده 56-200 تکرار هستند. در زنان حامل پیش جهش، تعداد تکرار ها می تواند در سلول های Germ Cell به بیش از 200 تکرار CGG (جهش کامل) گسترش یابد. این بدین معنی است که زنان حامل پیش جهش در معرض خطر داشتن فرزند مبتلا به سندرم X شکننده هستند. با این حال، خطر گسترش تکرار های CGG در پیش جهش و تبدیل شدن به جهش کامل، از طریق یک زن حامل، با اندازه تکرار های CGG او رابطه مستقیمی دارند. کوچکترین تعداد تکرار CGG که می تواند گسترش یافته و به یک جهش کامل در نسل بعدی تبدیل شود، تعداد 56 تکرار است.

یکی از علائم بالینی که در زنان حامل آلل پیش جهش به خوبی شناخته شده است، افزایش خطر ابتلا به نارسایی زودرس تخمدان (POI) می باشد، که به عنوان شروع یائسگی قبل از سن 40 سالگی شناخته شده است.

 در حدود 25 درصد از زنان حامل آلل پیش جهش، دچار POI می شوند. علاوه بر این، در حدود 14٪ از POI های خانوادگی، حامل آلل پیش جهش هستند.

به طور کلی زنانی با سابقه فامیلی POI و پیش جهش، می توانند کاندید مناسبی برای انجام IVF و نگهداری جنین و یا ذخیره سازی بافت تخمدان قبل از ایجاد POI باشند. علی رغم اینکه خانم هایی که حامل پیش جهش هستند و مبتلا به بیماری سندرم x شکننده نیستند می توانند این بیماری را به فرزندان خود خصوصاً فرزندان پسر منتقل کنند (آلل پیش جهش در تخمک می تواند به جهش کامل تبدیل شده و منجر به بیماری شود). بنابراین در صورت وجود خانمی با علائم POI و افزایش سطح  FSH و کاهش سطح LH در سنین زیر 40 سال، بررسی ژنتیکی می تواند برای جلوگیری از تولد فرزندی مبتلا در خانواده یا بستگان درجه اول بسیار کمک کننده باشد.

یکی از مهمترین تظاهرهای بالینی فرد دارای پیش جهش سندرم X شکننده در زنان وجود اختلال نارسایی زودرس تخمدان می باشد (POI)، از آنجاییکه سایر زنان خانواده بیمار مذکور دارای شانس افزایش یافته بروز POI هستند و همچنین در صورت بارداری خطر به دنیا آمدن فرزند بیمار مبتلا به سندرم X شکننده زیاد می باشد، لذا انجام آزمایش ژنتیکی سندرم X شکننده جهت آنها توصیه می گردد.

این نکته قابل توجه است که، در زنان مبتلا به اختلال نارسایی زودرس تخمدان احتمال تخمک گذاری اتفاقی در 10% موارد گزارش شده است، بویژه در بیمارانی که استروژن درمانی برای آنها تجویز می گردد،  بنابراین در این افراد احتمال بارداری و تولد فرزند مبتلا به سندرم X شکننده وجود دارد.

انجمن متخصصین زنان و زایمان آمریکا پیشنهاد کرده است که افراد با شرایط ذیل بایستی آزمایش سندرم x شکننده انجام دهند:

  • زنانی که در خانواده آنها افرادی با سابقه اختلالات سندرم X شکننده، عقب افتادگی ذهنی با علل ناشناخته، اوتیسم و نارسایی زودرس تخمدان وجود دارد کاندید مشاوره ژنتیک و بررسی وجود آلل پیش جهش جهت سندرم X شکننده می باشند.
  • زنان مبتلا به نارسایی زودرس تخمدان و یا افزایش سطح سرمی FSH قبل از سن 40 سالگی بدون علت مشخص دارند، بایستی وجود آلل پیش جهش جهت سندرم X شکننده در آنها ارزیابی شود.
  • در صورت شناسایی ناقلین سندرم X شکننده انجام آزمایش تشخیص پیش از تولد (PND) جهت بیماری سندرم X شکننده برای بیمار الزامی می باشد.
به مشاوره نیاز دارید؟ با من صحبت کنید